Využitelná adjuvantní léčba k chemoterapii u karcinomu pankreatu?
Vanessa Rausch1,2, Wei Zhou1,2, Sabrina Labsch1,2, Georgios Kallifatidis1,2, Li Liu1,2, Bernd Baumann3, Jürgen Mattern1,2, Jury Gladkich1,2, Thomas Wirth3, Peter Schemmer2, Markus W. Büchler2, Alexei V. Salnikov1, Ingrid Herr1,2 – 1 Molekulárníárální onkochirurgie, Univerzita Heidelberg a Německé onkologické centrum, 2 Oddělení vše všeobecné chirurgie, Univerzita Heidelberg, 3 Inštitút of Physiological Chemistry, University of Ulm, Ulm, Německo
Rakovina slinivky břišní ješnejčastějšíúpříčinouúúmrtíúna rakovinu v Německu. V&takových&případech& zůstává&chemoterapie&jedinou&možností&paliativní&léčby. V&některých&případech&je&možno&kombinovat&s ozařováním (rádio/chemoterapie).
Karcinom slinivky břišní je charakterizovánárýrychlým růstem a infiltrací okolních&scaronútrukturúr a některýmiýmetastázami, nejčastějiälymfogér, ale také hematogér. Molekulárníár mechanismus tohoto onemocnění je stále špatněúmaný a nízkaúspešcity súčasné chemoterapie představují terapeutickýúvýzvuk.kmenovýchýbuněk (TSZ)), které nejsou dostupné pro běžnou chemoterapii, a proto přežívají tradiční chemoterapii. Kromě schopnosti nekontrolovaného růstu, odolnosti vůči léčbě a agresivního metastazování mají TSZ potenciál regenerace a diferenciace. Kvůliôli této buňce je rakovina slinivky břišní považovánaáza„onemocnění kmenovýchýbuněk“. Sú proto je naléhavě potřeba nových terapeutickýchéprístu&í, které by umožnily léčbu této části národiny, která je úzcela rezistentníávůči chemoterapii.
Rostliny z čeledi brukvovitých (Brassicaceae) a z nich izolované hořčičné glykosidy se již od starověku používají jako základní antibiotika a hlavní složky antivirové a antimykotické terapie. Glukorafany (4-methylthio-butylglukosinoly) a jejich produkt, isothiokyanát sulforafan, mají navíc mimořádně silné antikarcinogééní účinky. Sulforafan byl poprvé izolován v roce 1959 ze pstruha potočního. Následně byly identifikovány další potraviny bohaté na sulforafan, jako je brokolice, květák, ředkvičky a zelí, přičemž nejvyšší koncentrace sulforafanu obsahuje brokolice a její klíčky. Na rozdíl od jiných antioxidantů sulforafan eliminuje volné radikály nepřímo, a to zvýšením aktivity enzymu fámovers II, což vede ke zvýšení hladiny glutathionu.
Sulforafan máá také dlouhodobéýúúpůsobení. V roce 1992 byl objeven jehoý vztah k nádors, když bylo u modelů hepatá myá zjištěno zvýšení aktivity enzymu fá zinku II, což vedlo ke zpomalení růstu ná dors. Již je známo, že NF-κB, který je nadřazeným molekulárnímár k molekulárnímár a mediátorům bledéáho střeva, je u karcinomu pankreatu nadměrně aktivní, ale sulforafan jej dokáže normalizovat.
Východiska: přes intenzivní úsilí o vývoj léčby rakoviny slinivky břišní nejsou k dispozici pouze léky, které by mohly úplně vyléčit tuto vysoce remitentní a metastatickou nemoc. Značnáápozornost se soustředila naázlýákmenovýápreparát z brokolice, sulforafan, kterýábyl navržen jakoákombinovanááterapie zaměřená naákmenovéábuňky rakoviny slinivky břišní. Existují obavy, že antioxidační látky, jako je sulforaphán, mohou interferovat s cytotoxickou terapií, jak bylo naznačeno například u vitánoch.
Materiályál a metódy: Ú sulforafan v kombinaciá s rôzingovými štandardnímiý chemoterapeutiky, dié lé quercetí a inhibicíítor multikinázy sorafenibu byly hodnoceny pomocí in vitro a in vivo modelů náádorov&y pankreatických buněk s fenotypem podobnýmám buněčným kmenům. Byla analyzována exprese markerů kmenovýchýbuněk, aktivita ALDH1, potenciál sebeobnovy, signalizace Notch, migrační aktivita, indukce apoptó, viabilita, proliferace, NF-κB a signalizace angiogené.
Od prosince 2013 probíhá na Oddělení všeobecné, viscerální a transplantační chirurgie s Európským centrem pro slinivku břišní v Heidelbergu dvouramenná studie; prospectusáštúdia (POUDER Trial) zaměřenýánašpeciální doplňky během paliativníál chemoterapie pacientů s karcinomem pankreatu. Cílem této štúdie je otestovat proveditelnost podávání vysoce koncentrovaného sulforafanu v kapslíchách v pilotní fáze.pacienti s pokročilým, neoperovatelným karcinomem slinivky břišní dostávají denně 90 mg sulforafanu ve formě lyofilizovaných brokolicových klíčků (400 mg) balených v kapslích jako doplněk paliativní chemoterapie. Jako placebo se používají kapsle s metylcelulózou. Během pilotní fáy bude do štúdie zařazeno štřicet pacientů s neresekovatelným karcinomem pankreatu léčených v Heidelbergu.
Budou hodnocenyáy markery CEA a CA19-9 a kvalita života pacientů. Pravidelné zobrazovací metody (CT, MRI) každéétři měsíce budouéeny ke sledování závažnosti nádoru a k zachycení případné progrese nebo změny nádoru. Pro sledování adátivního prám a metabolismu sulforafanu byly analyzovány jeho degradační produkty v ranní moči pacientů. Analýza byla provedena pomocí cyklokondenzace s 1,2-benzendithiolem. Kvalita života byla hodnocena pomocí&scaron&scaron&standardizovanýchý&dotazníků EORTC, QLQ-PAN26 a QLQ-C30 každéé&tři&měsíce.mi úsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsúsú. Ta vznikááběhem trávání a je spôsobený obsahem sáry v sulforafanu a jeho prekurzoru, glukoraphanáne. Sulforafan pôsobí také jako nepřímý antioxidant a teoreticky by mohl tlumit úpůsobení rádio- nebo chemoterapie – podobně jako úpůsobení diskutovaných vitamínínov. Na našíše klinice byla tatoáhypotéza testovánaána myších s transplantovanýmiýlidskýmiýxenografty rakoviny slinivky břišní. Sulforafan sám nebo v kombinaciáci s gemcitabemán nepotlačovalán růst nádorů aún nebyl gemcitabemán oslaben, ale naopak posílen. Nyní se čeká na potvrzení těchtoýýýýýýýýýýýýýých slibných experimentálních dat u pacientů s &scaron&tú&dia. Kontaminace brokolicových klíčků použitých vštúdii se všpřípadě, žešjakoákaždéádávíčko je testováno váne visící mikrobiologické laboratoři, neočekává. Důležité je vědět, že brokolice kromě léčivých lách látoků glukorafanín a sulforafan obsahuje také struma spôsobujúce glukosinoláty, glukobrassicín a progoitrín. Avšif u lidí nebyly po konzumaci normálníhoémnožství brokolice a dalších druhů brukvovité zeleniny zjištěny žádné změny ve funkcištívé žlázy. Brokolicovééklíčky obsahují velmi maléémnožství spácstrum spôsobujú lá fluxu.
Doplněkávách s vysokýmiádámi dávkami sulforafanu by mohl být novýmáslibnýmákrokem v léčbě rakoviny slinivky břišní. Cílem tohoto prospektivního pilotního projektu štúdie je ověřit, zda lze sulforafan ve formě doplňku stravy štúl pankreatu podávat štúkům s pankreatickými potížemi bez negativních vedlejšíchšch účinků a zda může zlepšit štúl odpověď na chemoterapii. Tento přístup se již ukázal jako slibný u jinýchýnádorových onemocnění a byl by dalšímškrokem v léčbě nádárců, kteříáse staliále nevyléčitelnýmiá pomocí konvenční chemoterapie.
Zúeúd vyplývá, že sulforafan zvyšujeúaktivituúrôzujících cytotoxickýchýlátek;léků, sorafenibu a quercetí& nu proti kmenovým nádorovým buňkám bez spôsobení další toxicity u m&scaron& í. Naše&scaron&důkazy&naznačují,&že&kombinace&sulforafanu&s&konvenčními&nebo&novými&terapeutiky&je&bezpečný&a&perspektivní&nový&přístup&k&cílení&na&fenotyp&kmenových&buněk&rakoviny.
Jednoduše&scaroné, &scaron&túdia skúmala, jako je sulforafan, lát látka obsažená v brokolici, ovlivňuje imunitníésystém; buňky zvané dendritické buňky, které hrají roli v činnosti imunitního systému. Bylo zjištěno, že sulforafan zlepšuje schopnost těchto buněk aktivovat T-buňky, což jsou buňky, které bojují proti rakovině. Tento účinek byl pozorován také u řady antigénov spojených s rakovinou slinivky břišní. Sulforafan ovlivňuje určitéémolekuly a signalizačníál dráhy v buňkách, což můžeévést kúaktivníše imunitní odpovědi proti rakovině.
Sulpharophane_enhances_ effects.pdf (uni-heidelberg.de)
Inhibice miR30a-3p sulforafanem zvyšuje mezibuněčnou komunikaci gap junction u karcinomu pankreatu – PubMed (nih.gov)
Cena s věrnostní slevou 13% je 778,65 Kč
